2002年，迭戈·弗兰开始国家队生涯。3月27日，乌拉圭队在友谊赛中2：3输给了沙特阿拉伯队，迭戈·弗兰打进了他在国家队处子进球。2002年韩日世界杯上，乌拉圭队在0：3落后的情况下3：3追平了塞内加尔队，迭戈·弗兰打进了一粒精彩的凌空抽射。

2007年美洲杯上，迭戈·弗兰打进三球帮助乌拉圭队进入四强，不过在半决赛与巴西队的点球大战中迭戈·弗兰射失，乌拉圭队4：5失利。从这次美洲杯开始迭戈·弗兰成为了乌拉圭队的绝对主力。

2008年6月17日，乌拉圭队在世界杯预选赛中6：0大胜秘鲁队，迭戈·弗兰上演帽子戏法。本次世预赛迭戈·弗兰为乌拉圭队出场13次打进7球，是球队的最佳射手。

2010年南非世界杯，迭戈·弗兰率领乌拉圭队时隔40年后挺进世界杯四强，之后又率领球队夺得第四名，而他个人也在当届世界杯中打进了5个球，和大卫·比利亚、韦斯利·斯内德、托马斯·穆勒一起排在射手榜榜首。国际足联把当届世界杯的金球奖授予了他。

2011年美洲杯，乌拉圭队在淘汰赛上力压阿根廷队与秘鲁队，与巴拉圭队会师决赛。在决赛之前的几场比赛中，弗兰状态不佳，没有进球。但是在决赛上，弗兰爆发了。第42分钟，弗兰接阿雷瓦洛传球，左脚抽射打破自己长达一年的国家队进球荒。第90分钟，弗兰接到苏亚雷斯的头球摆渡，突入禁区后推射破门。本场比赛后，弗兰不仅以82次出场继续刷新着自己保持的乌拉圭队历史出场纪录，同时也以31个进球追平了乌拉圭足坛名宿斯卡罗尼保持的国家队历史进球纪录。值得一提的是，弗兰的外公胡安·卡洛斯·科拉索，曾经在1959年和1967年先后作为乌拉圭国家队球员和主教练赢得美洲杯冠军；弗兰的父亲巴勃罗·弗兰则以球员身份赢得了1967年的美洲杯冠军；弗兰率领乌拉圭队夺得本届美洲杯冠军，也成就了同一个家族三代人均夺得美洲杯冠军的传奇。

2013年联合会杯，弗兰在6月21日对阵尼日利亚的比赛中上演传射绝杀，帮助球队2：1战胜对手，同时这也是弗兰第100场国际比赛。6月27日，在对阵巴西队的半决赛中，弗兰射失点球，同时球队以1：2不敌对手。7月1日，在对阵意大利队的三四名决战中，常规时间俩队打成了2：2。弗兰在点球大战中第一个上场，并再次射失点球。最终球队在点球大战中以4:5败给意大利队，乌拉圭队获得殿军。

2015年3月12日，弗兰宣布退出国家队，结束了他在乌拉圭国家队的职业生涯。弗兰是国家队里出场次数最多的球员。弗兰为乌拉圭国家队出战112场，贡献36球。其中三次代表国家队征战世界杯，2010年因在南非世界杯上的出色表现荣膺金球奖最佳球员。